La FDA acepta la solicitud de KEYTRUDA® (pembrolizumab) más quimioterapia de Merck como tratamiento para el cáncer de las vías biliares avanzado o no resecable

8 de junio de 2023 6:45 a. m. hora del Este

Aceptación basada en los resultados del ensayo de fase 3 KEYNOTE-966, que mostró un beneficio significativo en la supervivencia general en estos pacientes

RAHWAY, NJ--(BUSINESS WIRE)--Merck (NYSE: MRK), conocido como MSD fuera de los Estados Unidos y Canadá, anunció hoy que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. ha aceptado para revisión una nueva solicitud de licencia biológica complementaria (sBLA) en busca de aprobación para KEYTRUDA, la terapia anti-PD-1 de Merck, en combinación con quimioterapia estándar (gemcitabina y cisplatino) para el tratamiento de pacientes con cáncer de las vías biliares (BTC) metastásico o irresecable localmente avanzado. El sBLA se basa en los datos del ensayo KEYNOTE-966, en el que KEYTRUDA más quimioterapia demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la quimioterapia sola. Los resultados de KEYNOTE-966 se presentaron en la reunión anual de 2023 de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR). La FDA ha establecido una Ley de Tarifas para Usuarios de Medicamentos Recetados (PDUFA), o acción objetivo, con fecha del 7 de febrero de 2024.

"La mayoría de los cánceres de las vías biliares pasan desapercibidos hasta una etapa avanzada, momento en el cual muchos pacientes no son elegibles para la cirugía y tienen pocas opciones de tratamiento", dijo el Dr. Scot Ebbinghaus, vicepresidente de desarrollo clínico global de Merck Research Laboratories. "Esperamos trabajar con la FDA para brindar una nueva opción a los pacientes con cáncer de las vías biliares avanzado o no resecable que pueda ayudarlos a vivir más tiempo".

Merck tiene un extenso programa de desarrollo clínico que evalúa KEYTRUDA en cánceres gastrointestinales, que incluye KEYNOTE-937 en el carcinoma hepatocelular (CHC) en etapa más temprana, y en combinación con LENVIMA® (lenvatinib, en colaboración con Eisai) y quimioembolización transarterial (TACE) en el Estudio LEAP-012. Merck continúa estudiando KEYTRUDA para usos múltiples en cánceres hepatobiliares, esofágicos, pancreáticos, colorrectales y gástricos.

Acerca de KEYNOTE-966

KEYNOTE-966 es un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego (ClinicalTrials.gov, NCT04003636) que evalúa KEYTRUDA en combinación con gemcitabina y cisplatino en comparación con placebo más gemcitabina y cisplatino para el tratamiento de primera línea de BTC avanzado o no resecable. El criterio de valoración principal es la SG y los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y la seguridad. El ensayo inscribió a 1069 pacientes que fueron aleatorizados para recibir KEYTRUDA (200 mg cada tres semanas durante aproximadamente dos años) más gemcitabina y cisplatino, o placebo más gemcitabina y cisplatino.

Sobre el cáncer de vías biliares

El cáncer de vías biliares es un grupo de cánceres raros y altamente agresivos en la vesícula biliar y los conductos biliares. El cáncer de las vías biliares es el segundo tipo más común de cáncer de hígado primario después del CHC y representa aproximadamente el 15 % de todos los cánceres de hígado. Se estima que hay aproximadamente 211 000 pacientes diagnosticados con BTC y 174 000 muertes de pacientes por la enfermedad cada año en todo el mundo. En los EE. UU., hay alrededor de 20,000 pacientes diagnosticados con BTC cada año. El cáncer de vías biliares se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes de 50 a 70 años, y aproximadamente el 70 % de los pacientes con BTC se diagnostican en una etapa avanzada. Los pacientes diagnosticados con BTC se enfrentan a un pronóstico muy malo, con una tasa de supervivencia a cinco años del 2 % para los diagnosticados con enfermedad avanzada y entre el 5 % y el 15 % para los diagnosticados en todas las etapas.

Acerca de la inyección de KEYTRUDA® (pembrolizumab), 100 mg

KEYTRUDA es una terapia anti-receptor de muerte programada-1 (PD-1) que funciona al aumentar la capacidad del sistema inmunitario del cuerpo para ayudar a detectar y combatir las células tumorales. KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, activando así los linfocitos T que pueden afectar tanto a las células tumorales como a las células sanas.

Merck tiene el programa de investigación clínica en inmunooncología más grande de la industria. Actualmente hay más de 1600 ensayos que estudian KEYTRUDA en una amplia variedad de tipos de cáncer y entornos de tratamiento. El programa clínico de KEYTRUDA busca comprender el papel de KEYTRUDA en todos los tipos de cáncer y los factores que pueden predecir la probabilidad de que un paciente se beneficie del tratamiento con KEYTRUDA, incluida la exploración de varios biomarcadores diferentes.

Indicaciones seleccionadas de KEYTRUDA® (pembrolizumab) en EE. UU.

Carcinoma hepatocelular

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que hayan sido tratados previamente con sorafenib. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la durabilidad de la respuesta. La continuación de la aprobación para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación.

Consulte las indicaciones adicionales seleccionadas de KEYTRUDA en los EE. UU. después de la información de seguridad importante seleccionada.

Información de seguridad importante seleccionada para KEYTRUDA

Reacciones adversas inmunomediadas graves y fatales

KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de fármacos que se unen a PD-1 o PD-L1, bloqueando la vía PD-1/PD-L1, eliminando así la inhibición de la respuesta inmunitaria, rompiendo potencialmente la tolerancia periférica y inducir reacciones adversas inmunomediadas. Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o fatales, pueden ocurrir en cualquier sistema de órganos o tejido, pueden afectar a más de un sistema del cuerpo simultáneamente y pueden ocurrir en cualquier momento después de comenzar el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento. Es posible que las reacciones adversas inmunomediadas importantes enumeradas aquí no incluyan todas las posibles reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales.

Vigile de cerca a los pacientes en busca de síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas inmunomediadas subyacentes. La identificación y el manejo tempranos son esenciales para garantizar el uso seguro de los tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Evalúe las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Para pacientes con TNBC tratados con KEYTRUDA en el entorno neoadyuvante, controle el cortisol en sangre al inicio, antes de la cirugía y según esté clínicamente indicado. En casos de sospecha de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario, inicie el estudio adecuado para excluir etiologías alternativas, incluida la infección. Instituya el manejo médico de inmediato, incluida la consulta a especialistas, según corresponda.

Retenga o suspenda permanentemente KEYTRUDA según la gravedad de la reacción adversa inmunomediada. En general, si KEYTRUDA requiere interrupción o descontinuación, administre terapia con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que mejore a Grado 1 o menos. Tras la mejora a Grado 1 o menos, inicie la reducción gradual de corticosteroides y continúe disminuyendo durante al menos 1 mes. Considere la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas no se controlen con la terapia con corticosteroides.

Neumonitis inmunomediada

KEYTRUDA puede causar neumonitis inmunomediada. La incidencia es mayor en pacientes que han recibido radiación torácica previa. Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3,4 % (94/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones mortales (0,1 %), de grado 4 (0,3 %), de grado 3 (0,9 %) y de grado 2 (1,3 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 67% (63/94) de los pacientes. La neumonitis condujo a la suspensión permanente de KEYTRUDA en el 1,3 % (36) y la suspensión en el 0,9 % (26) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron retenidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, el 23% tuvo recurrencia. La neumonitis se resolvió en el 59% de los 94 pacientes.

Se produjo neumonitis en el 8 % (31/389) de los pacientes adultos con cHL que recibieron KEYTRUDA como agente único, incluidos los Grados 3-4 en el 2,3 % de los pacientes. Los pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 10 días (rango: 2 días a 53 meses). Las tasas de neumonitis fueron similares en pacientes con y sin radiación torácica previa. La neumonitis condujo a la suspensión de KEYTRUDA en el 5,4 % (21) de los pacientes. De los pacientes que desarrollaron neumonitis, el 42 % interrumpió KEYTRUDA, el 68 % interrumpió KEYTRUDA y el 77 % tuvo resolución.

Se produjo neumonitis en el 7 % (41/580) de los pacientes adultos con NSCLC resecado que recibieron KEYTRUDA como agente único para el tratamiento adyuvante del NSCLC, incluida la muerte (0,2 %), grado 4 (0,3 %) y grado 3 (1 %). Reacciones adversas. Los pacientes recibieron corticosteroides en dosis altas durante una mediana de 10 días (rango: 1 día a 2,3 meses). La neumonitis condujo a la suspensión de KEYTRUDA en 26 (4,5 %) de los pacientes. De los pacientes que desarrollaron neumonitis, el 54 % interrumpió KEYTRUDA, el 63 % interrumpió KEYTRUDA y el 71 % logró una resolución.

Colitis inmunomediada

KEYTRUDA puede causar colitis inmunomediada, que puede presentarse con diarrea. Se ha notificado infección/reactivación por citomegalovirus en pacientes con colitis inmunomediada refractaria a los corticosteroides. En casos de colitis refractaria a los corticosteroides, considere repetir el estudio infeccioso para excluir etiologías alternativas. La colitis inmunomediada ocurrió en el 1,7 % (48/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1 %), Grado 3 (1,1 %) y Grado 2 (0,4 %). Se requirieron corticoides sistémicos en el 69% (33/48); se requirió terapia inmunosupresora adicional en el 4,2% de los pacientes. La colitis provocó la suspensión permanente de KEYTRUDA en el 0,5 % (15) y la suspensión en el 0,5 % (13) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron retenidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, el 23% tuvo recurrencia. La colitis se resolvió en el 85% de los 48 pacientes.

Hepatotoxicidad y hepatitis inmunomediada

KEYTRUDA como agente único

KEYTRUDA puede causar hepatitis inmunomediada. Se produjo hepatitis inmunomediada en el 0,7 % (19/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1 %), Grado 3 (0,4 %) y Grado 2 (0,1 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 68% (13/19) de los pacientes; se requirió terapia inmunosupresora adicional en el 11% de los pacientes. La hepatitis provocó la suspensión permanente de KEYTRUDA en el 0,2 % (6) y la suspensión en el 0,3 % (9) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron retenidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia. La hepatitis se resolvió en el 79% de los 19 pacientes.

KEYTRUDA con Axitinib

KEYTRUDA en combinación con axitinib puede causar toxicidad hepática. Controle las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Considere monitorear con más frecuencia en comparación con cuando los medicamentos se administran como agentes únicos. Para enzimas hepáticas elevadas, interrumpa KEYTRUDA y axitinib, y considere administrar corticosteroides según sea necesario. Con la combinación de KEYTRUDA y axitinib, los Grados 3 y 4 aumentaron la alanina aminotransferasa (ALT) (20 %) y el aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) (13 %) con mayor frecuencia en comparación con KEYTRUDA solo. El 59% de los pacientes con ALT elevada recibieron corticoides sistémicos. En pacientes con ALT ≥3 veces el límite superior normal (LSN) (Grados 2-4, n=116), la ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94 %. Entre los 92 pacientes que fueron reexpuestos a KEYTRUDA (n=3) o axitinib (n=34) administrados como agente único o con ambos (n=55), se observó recurrencia de ALT ≥3 veces el ULN en 1 paciente que recibió KEYTRUDA , 16 pacientes recibieron axitinib y 24 pacientes recibieron ambos. Todos los pacientes con recurrencia de ALT ≥3 ULN se recuperaron posteriormente del evento.

Endocrinopatías inmunomediadas

insuficiencia suprarrenal

KEYTRUDA puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. Para el Grado 2 o superior, inicie un tratamiento sintomático, incluido el reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Retenga KEYTRUDA según la gravedad. Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 0,8 % (22/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1 %), Grado 3 (0,3 %) y Grado 2 (0,3 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 77% (17/22) de los pacientes; de estos, la mayoría permaneció con corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión permanente de KEYTRUDA en <0,1 % (1) y a la suspensión en el 0,3 % (8) de los pacientes. Todos los pacientes que se negaron reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas.

hipofisitis

KEYTRUDA puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos asociados con efecto de masa, como dolor de cabeza, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Inicie el reemplazo hormonal como se indica. Retenga o suspenda permanentemente KEYTRUDA según la gravedad. Se produjo hipofisitis en el 0,6 % (17/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1 %), Grado 3 (0,3 %) y Grado 2 (0,2 %). Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 94% (16/17) de los pacientes; de estos, la mayoría permaneció con corticosteroides sistémicos. La hipofisitis provocó la suspensión permanente de KEYTRUDA en el 0,1 % (4) y la suspensión en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes que se negaron reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas.

Trastornos de la tiroides

KEYTRUDA puede causar trastornos tiroideos inmunomediados. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Inicie el reemplazo hormonal para el hipotiroidismo o instituya el tratamiento médico del hipertiroidismo según esté clínicamente indicado. Retenga o suspenda permanentemente KEYTRUDA según la gravedad. Se produjo tiroiditis en el 0,6 % (16/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluido el grado 2 (0,3 %). Ninguno interrumpió, pero KEYTRUDA se suspendió en <0.1 % (1) de los pacientes.

El hipertiroidismo ocurrió en el 3,4 % (96/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluido el grado 3 (0,1 %) y el grado 2 (0,8 %). Condujo a la suspensión permanente de KEYTRUDA en <0,1 % (2) y a la suspensión en el 0,3 % (7) de los pacientes. Todos los pacientes que se negaron reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas. Se produjo hipotiroidismo en el 8 % (237/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluido el grado 3 (0,1 %) y el grado 2 (6,2 %). Condujo a la suspensión permanente de KEYTRUDA en <0,1 % (1) y a la suspensión en el 0,5 % (14) de los pacientes. Todos los pacientes que se negaron reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo requirieron reemplazo de hormona tiroidea a largo plazo. La incidencia de hipotiroidismo nuevo o que empeora fue mayor en 1185 pacientes con HNSCC, ocurriendo en el 16 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA como agente único o en combinación con platino y FU, incluido el hipotiroidismo de grado 3 (0,3 %). La incidencia de hipotiroidismo nuevo o que empeora fue mayor en 389 pacientes adultos con cHL (17 %) que recibieron KEYTRUDA como agente único, incluido el hipotiroidismo de Grado 1 (6,2 %) y Grado 2 (10,8 %). La incidencia de hipertiroidismo nuevo o que empeora fue mayor en 580 pacientes con NSCLC resecado, ocurriendo en el 11 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA como agente único como tratamiento adyuvante, incluido el hipertiroidismo de grado 3 (0,2 %). La incidencia de hipotiroidismo nuevo o que empeora fue mayor en 580 pacientes con NSCLC resecado, ocurriendo en el 22 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA como agente único como tratamiento adyuvante (KEYNOTE-091), incluido el hipotiroidismo de grado 3 (0,3 %).

Diabetes mellitus tipo 1 (DM), que puede presentarse con cetoacidosis diabética

Supervise a los pacientes en busca de hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado. Retenga KEYTRUDA según la gravedad. La DM tipo 1 ocurrió en el 0,2 % (6/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. Condujo a la suspensión permanente en <0,1 % (1) y a la suspensión de KEYTRUDA en <0,1 % (1) de los pacientes. Todos los pacientes que se negaron reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas.

Nefritis inmunomediada con disfunción renal

KEYTRUDA puede causar nefritis inmunomediada. Se produjo nefritis inmunomediada en el 0,3 % (9/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 4 (<0,1 %), Grado 3 (0,1 %) y Grado 2 (0,1 %). Se requirieron corticoides sistémicos en el 89% (8/9) de los pacientes. La nefritis provocó la suspensión permanente de KEYTRUDA en el 0,1 % (3) y la suspensión en el 0,1 % (3) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron retenidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia. La nefritis se resolvió en el 56% de los 9 pacientes.

Reacciones adversas dermatológicas inmunomediadas

KEYTRUDA puede causar erupciones o dermatitis inmunomediadas. Se ha producido dermatitis exfoliativa, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, erupción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, y necrólisis epidérmica tóxica, con tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Los emolientes tópicos y/o los corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar las erupciones no exfoliativas de leves a moderadas. Retenga o suspenda permanentemente KEYTRUDA según la gravedad. Se produjeron reacciones adversas dermatológicas inmunomediadas en el 1,4 % (38/2799) de los pacientes que recibieron KEYTRUDA, incluidas reacciones de Grado 3 (1 %) y Grado 2 (0,1 %). Se requirieron corticoides sistémicos en el 40% (15/38) de los pacientes. Estas reacciones dieron lugar a la interrupción permanente en el 0,1 % (2) y la suspensión de KEYTRUDA en el 0,6 % (16) de los pacientes. Todos los pacientes que fueron retenidos reiniciaron KEYTRUDA después de la mejoría de los síntomas; de estos, el 6% tuvo recurrencia. Las reacciones se resolvieron en el 79% de los 38 pacientes.

Otras reacciones adversas inmunomediadas

Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas ocurrieron con una incidencia de <1 % (a menos que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron KEYTRUDA o se informaron con el uso de otros tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Se han notificado casos graves o mortales de algunas de estas reacciones adversas. Cardiaco/Vascular: Miocarditis, pericarditis, vasculitis; Sistema Nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune; Ocular: Puede ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden estar asociados con desprendimiento de retina. Pueden ocurrir varios grados de discapacidad visual, incluida la ceguera. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considere un síndrome similar al de Vogt-Koyanagi-Harada, ya que esto puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión; Gastrointestinales: pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles de amilasa y lipasa séricas, gastritis, duodenitis; Tejido musculoesquelético y conjuntivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis (y secuelas asociadas, incluida la insuficiencia renal), artritis (1,5 %), polimialgia reumática; Endocrino: Hipoparatiroidismo; Hematológicos/inmunitarios: anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de trasplante de órganos sólidos.

Reacciones relacionadas con la infusión

KEYTRUDA puede causar reacciones relacionadas con la infusión graves o potencialmente mortales, incluidas hipersensibilidad y anafilaxia, que se informaron en el 0,2 % de 2799 pacientes que recibieron KEYTRUDA. Controle los signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión. Interrumpa o disminuya la velocidad de infusión para reacciones de Grado 1 o Grado 2. Para reacciones de Grado 3 o Grado 4, detenga la infusión y suspenda permanentemente KEYTRUDA.

Complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH)

Pueden ocurrir complicaciones mortales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben HSCT alogénico antes o después de los tratamientos anti-PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad hiperaguda de injerto contra huésped (GVHD), GVHD aguda y crónica, enfermedad venooclusiva hepática después de un acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia intermedia entre el tratamiento anti-PD-1/PD-L1 y el HSCT alogénico. Siga de cerca a los pacientes en busca de evidencia de estas complicaciones e intervenga de inmediato. Considere el beneficio frente a los riesgos de usar tratamientos anti-PD-1/PD-L1 antes o después de un HSCT alogénico.

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple

En ensayos en pacientes con mieloma múltiple, la adición de KEYTRUDA a un análogo de talidomida más dexametasona resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de estos pacientes con un tratamiento anti-PD-1/PD-L1 en esta combinación fuera de los ensayos controlados.

Toxicidad embriofetal

Según su mecanismo de acción, KEYTRUDA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aconseje a las mujeres sobre este riesgo potencial. En mujeres con potencial reproductivo, verifique el estado de embarazo antes de iniciar KEYTRUDA y recomiéndeles que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis.

Reacciones adversas

En KEYNOTE-006, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 9 % de 555 pacientes con melanoma avanzado; Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción permanente en más de un paciente fueron colitis (1,4 %), hepatitis autoinmune (0,7 %), reacción alérgica (0,4 %), polineuropatía (0,4 %) e insuficiencia cardíaca (0,4 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) con KEYTRUDA fueron fatiga (28 %), diarrea (26 %), sarpullido (24 %) y náuseas (21 %).

En KEYNOTE-054, cuando KEYTRUDA se administró como agente único a pacientes con melanoma en etapa III, KEYTRUDA se suspendió de forma permanente debido a reacciones adversas en el 14 % de 509 pacientes; los más comunes (≥1%) fueron neumonitis (1,4%), colitis (1,2%) y diarrea (1%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 25 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. La reacción adversa más común (≥20 %) con KEYTRUDA fue diarrea (28 %). En KEYNOTE-716, cuando se administró KEYTRUDA como agente único a pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC, las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con melanoma en estadio IIB o IIC fueron similares a las que ocurrieron en 1011 pacientes con melanoma en estadio III de KEYNOTE-054.

En KEYNOTE-189, cuando KEYTRUDA se administró con pemetrexed y quimioterapia con platino en NSCLC metastásico no escamoso, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 20 % de 405 pacientes. Las reacciones adversas más comunes que dieron lugar a la suspensión permanente de KEYTRUDA fueron neumonitis (3 %) y lesión renal aguda (2 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) con KEYTRUDA fueron náuseas (56 %), fatiga (56 %), estreñimiento (35 %), diarrea (31 %), disminución del apetito (28 %), sarpullido (25 %), vómitos (24%), tos (21%), disnea (21%) y pirexia (20%).

En KEYNOTE-407, cuando KEYTRUDA se administró con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteína en NSCLC escamoso metastásico, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 15 % de 101 pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en al menos el 2 % de los pacientes fueron neutropenia febril, neumonía e infección del tracto urinario. Las reacciones adversas observadas en KEYNOTE-407 fueron similares a las observadas en KEYNOTE-189, con la excepción de que se observaron mayores incidencias de alopecia (47 % frente a 36 %) y neuropatía periférica (31 % frente a 25 %) en el grupo de KEYTRUDA y quimioterapia en comparación al grupo de placebo y quimioterapia en KEYNOTE-407.

En KEYNOTE-042, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 19 % de 636 pacientes con NSCLC avanzado; las más frecuentes fueron neumonitis (3%), muerte por causa desconocida (1,6%) y neumonía (1,4%). Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en al menos el 2 % de los pacientes fueron neumonía (7 %), neumonitis (3,9 %), embolia pulmonar (2,4 %) y derrame pleural (2,2 %). La reacción adversa más frecuente (≥20 %) fue fatiga (25 %).

En KEYNOTE-010, la monoterapia con KEYTRUDA se interrumpió debido a reacciones adversas en el 8 % de 682 pacientes con NSCLC metastásico; la más frecuente fue la neumonitis (1,8%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron disminución del apetito (25 %), fatiga (25 %), disnea (23 %) y náuseas (20 %).

Las reacciones adversas observadas en KEYNOTE-091 fueron generalmente similares a las que ocurrieron en otros pacientes con NSCLC que recibieron KEYTRUDA como agente único, con la excepción de hipotiroidismo (22 %), hipertiroidismo (11 %) y neumonitis (7 %). Ocurrieron dos reacciones adversas fatales de miocarditis.

En KEYNOTE-048, la monoterapia con KEYTRUDA se suspendió debido a eventos adversos en el 12 % de 300 pacientes con HNSCC; las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión permanente fueron sepsis (1,7 %) y neumonía (1,3 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron fatiga (33 %), estreñimiento (20 %) y sarpullido (20 %).

En KEYNOTE-048, cuando KEYTRUDA se administró en combinación con platino (cisplatino o carboplatino) y quimioterapia FU, KEYTRUDA se interrumpió debido a reacciones adversas en el 16 % de 276 pacientes con HNSCC. Las reacciones adversas más comunes que dieron lugar a la suspensión permanente de KEYTRUDA fueron neumonía (2,5 %), neumonitis (1,8 %) y shock séptico (1,4 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron náuseas (51 %), fatiga (49 %), estreñimiento (37 %), vómitos (32 %), inflamación de las mucosas (31 %), diarrea (29 %), disminución del apetito (29%), estomatitis (26%) y tos (22%).

En KEYNOTE-012, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 17 % de 192 pacientes con HNSCC. Se produjeron reacciones adversas graves en el 45% de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en al menos el 2 % de los pacientes fueron neumonía, disnea, estado de confusión, vómitos, derrame pleural e insuficiencia respiratoria. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, disminución del apetito y disnea. Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con HNSCC fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia, con la excepción de una mayor incidencia de edema facial e hipotiroidismo nuevo o que empeora.

En KEYNOTE-204, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 14 % de 148 pacientes con cHL. Se produjeron reacciones adversas graves en el 30 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; aquellos ≥1% fueron neumonitis, neumonía, pirexia, miocarditis, lesión renal aguda, neutropenia febril y sepsis. Tres pacientes fallecieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad: 2 por complicaciones tras el TCMH alogénico y 1 por causa desconocida. Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron infección del tracto respiratorio superior (41 %), dolor musculoesquelético (32 %), diarrea (22 %) y pirexia, fatiga, sarpullido y tos (20 % cada uno).

En KEYNOTE-087, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 5 % de 210 pacientes con cHL. Se produjeron reacciones adversas graves en el 16 % de los pacientes; aquellos ≥1% fueron neumonía, neumonitis, pirexia, disnea, GVHD y herpes zoster. Dos pacientes fallecieron por causas distintas a la progresión de la enfermedad: 1 por EICH después de un HSCT alogénico subsiguiente y 1 por shock séptico. Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron fatiga (26 %), pirexia (24 %), tos (24 %), dolor musculoesquelético (21 %), diarrea (20 %) y erupción cutánea (20 %).

En KEYNOTE-170, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 8 % de 53 pacientes con PMBCL. Se produjeron reacciones adversas graves en el 26 % de los pacientes e incluyeron arritmia (4 %), taponamiento cardíaco (2 %), infarto de miocardio (2 %), derrame pericárdico (2 %) y pericarditis (2 %). Seis (11%) pacientes fallecieron dentro de los 30 días del inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron dolor musculoesquelético (30 %), infección del tracto respiratorio superior y pirexia (28 % cada una), tos (26 %), fatiga (23 %) y disnea (21 %).

En KEYNOTE-869, cuando KEYTRUDA se administró en combinación con enfortumab vedotin a pacientes con CUm o localmente avanzada y que no eran elegibles para quimioterapia basada en cisplatino (n = 121), se produjeron reacciones adversas mortales en el 5 % de los pacientes, incluida sepsis ( 1,6 %), dermatitis ampollosa (0,8 %), miastenia grave (0,8 %) y neumonitis (0,8 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotin; las reacciones adversas graves en ≥2 % de los pacientes fueron insuficiencia renal aguda (7 %), infección del tracto urinario (7 %), urosepsis (5 %), hematuria (3,3 %), neumonía (3,3 %), neumonitis (3,3 %) , sepsis (3,3 %), anemia (2,5 %), diarrea (2,5 %), hipotensión (2,5 %), miastenia grave (2,5 %), miositis (2,5 %) y retención urinaria (2,5 %). La discontinuación permanente de KEYTRUDA ocurrió en el 32% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes (≥2 %) que dieron lugar a la interrupción permanente de KEYTRUDA fueron neumonitis (5 %), neuropatía periférica (5 %), erupción cutánea (3,3 %) y miastenia grave (2,5 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) que ocurrieron en pacientes tratados con KEYTRUDA en combinación con enfortumab vedotina fueron erupción cutánea (71 %), neuropatía periférica (65 %), fatiga (60 %), alopecia (52 %), pérdida de peso ( 48 %), diarrea (45 %), prurito (40 %), disminución del apetito (38 %), náuseas (36 %), disgeusia (35 %), infección del tracto urinario (30 %), estreñimiento (27 %), edema (26 %), ojo seco (25 %), mareos (23 %), artralgia (23 %) y piel seca (21 %).

En KEYNOTE-052, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 11 % de 370 pacientes con CUm o localmente avanzada. Se produjeron reacciones adversas graves en el 42 % de los pacientes; aquellos ≥2% fueron infección del tracto urinario, hematuria, lesión renal aguda, neumonía y urosepsis. Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron fatiga (38 %), dolor musculoesquelético (24 %), disminución del apetito (22 %), estreñimiento (21 %), sarpullido (21 %) y diarrea (20 %).

En KEYNOTE-045, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 8 % de 266 pacientes con CUm o localmente avanzada. La reacción adversa más común que resultó en la suspensión permanente de KEYTRUDA fue neumonitis (1,9 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes tratados con KEYTRUDA; aquellos ≥2% fueron infección del tracto urinario, neumonía, anemia y neumonitis. Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) en pacientes que recibieron KEYTRUDA fueron fatiga (38 %), dolor musculoesquelético (32 %), prurito (23 %), disminución del apetito (21 %), náuseas (21 %) y sarpullido. (20%).

En KEYNOTE-057, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 11 % de 148 pacientes con TVNMI de alto riesgo. La reacción adversa más común que resultó en la suspensión permanente de KEYTRUDA fue neumonitis (1,4 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 28 % de los pacientes; los ≥2 % fueron neumonía (3 %), isquemia cardíaca (2 %), colitis (2 %), embolia pulmonar (2 %), sepsis (2 %) e infección del tracto urinario (2 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron fatiga (29 %), diarrea (24 %) y sarpullido (24 %).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con MSI-H o dMMR CRC fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia.

En KEYNOTE-158 y KEYNOTE-164, las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer MSI-H o dMMR fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA como agente único.

En KEYNOTE-811, cuando KEYTRUDA se administró en combinación con trastuzumab, fluoropirimidina y quimioterapia que contenía platino, KEYTRUDA se interrumpió debido a reacciones adversas en el 6 % de 217 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2+ no resecable o metastásico localmente avanzado. La reacción adversa más frecuente que dio lugar a la interrupción permanente fue la neumonitis (1,4 %). En el grupo de KEYTRUDA versus placebo, hubo una diferencia de ≥5 % de incidencia entre los pacientes tratados con KEYTRUDA versus el tratamiento estándar para diarrea (53 % versus 44 %) y náuseas (49 % versus 44 %).

Las reacciones adversas más comunes (informadas en ≥20 %) en pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fueron fatiga/astenia, náuseas, estreñimiento, diarrea, disminución del apetito, erupción cutánea, vómitos, tos, disnea, pirexia, alopecia, neuropatía periférica, mucosidad. inflamación, estomatitis, dolor de cabeza, pérdida de peso, dolor abdominal, artralgia, mialgia e insomnio.

En KEYNOTE-590, cuando se administró KEYTRUDA con cisplatino y fluorouracilo a pacientes con carcinoma metastásico o localmente avanzado de esófago o de la UGE (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la UGE) que no eran candidatos para resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva, se interrumpió el tratamiento con KEYTRUDA. debido a reacciones adversas en el 15% de 370 pacientes. Las reacciones adversas más comunes que dieron lugar a la suspensión permanente de KEYTRUDA (≥1 %) fueron neumonitis (1,6 %), lesión renal aguda (1,1 %) y neumonía (1,1 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fueron náuseas (67 %), fatiga (57 %), disminución del apetito (44 %), estreñimiento (40 %), diarrea (36 %), vómitos ( 34%), estomatitis (27%) y pérdida de peso (24%).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer de esófago que recibieron KEYTRUDA como monoterapia fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia.

En KEYNOTE-826, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino, con o sin bevacizumab (n=307), a pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico persistente, recurrente o de primera línea, independientemente del tumor PD-L1 expresión que no habían sido tratados con quimioterapia, excepto cuando se usaron simultáneamente como agente radiosensibilizador, se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,6 % de los pacientes, incluidos 3 casos de hemorragia, 2 casos de sepsis y de causas desconocidas, y 1 caso de cada de infarto agudo de miocardio, encefalitis autoinmune, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, fractura de fémur con embolia pulmonar perioperatoria, perforación intestinal e infección pélvica. Se produjeron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab; los ≥3 % fueron neutropenia febril (6,8 %), infección del tracto urinario (5,2 %), anemia (4,6 %) y lesión renal aguda y sepsis (3,3 % cada uno).

KEYTRUDA se suspendió en el 15 % de los pacientes debido a reacciones adversas. La reacción adversa más frecuente que dio lugar a la interrupción permanente (≥1 %) fue la colitis (1 %).

Para los pacientes tratados con KEYTRUDA, quimioterapia y bevacizumab (n=196), las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron neuropatía periférica (62 %), alopecia (58 %), anemia (55 %), fatiga/astenia ( 53 %), náuseas y neutropenia (41 % cada uno), diarrea (39 %), hipertensión y trombocitopenia (35 % cada uno), estreñimiento y artralgia (31 % cada uno), vómitos (30 %), infección del tracto urinario (27 %) , erupción cutánea (26 %), leucopenia (24 %), hipotiroidismo (22 %) y disminución del apetito (21 %).

Para los pacientes tratados con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron neuropatía periférica (58 %), alopecia (56 %), fatiga (47 %), náuseas (40 %), diarrea (36 %), estreñimiento (28 %), artralgia (27 %), vómitos (26 %), hipertensión e infección del tracto urinario (24 % cada uno) y erupción cutánea (22 %).

En KEYNOTE-158, KEYTRUDA se suspendió debido a reacciones adversas en el 8 % de 98 pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico previamente tratado. Se produjeron reacciones adversas graves en el 39 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; las más frecuentes incluyeron anemia (7%), fístula, hemorragia e infecciones [excepto infecciones del tracto urinario] (4,1% cada una). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) fueron fatiga (43 %), dolor musculoesquelético (27 %), diarrea (23 %), dolor y dolor abdominal (22 % cada uno) y disminución del apetito (21 %).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con CHC fueron generalmente similares a las de los pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia, con la excepción de una mayor incidencia de ascitis (8 % Grados 3-4) y hepatitis inmunomediada (2,9 %). . Las anormalidades de laboratorio (Grados 3-4) que ocurrieron con mayor incidencia fueron AST elevada (20 %), ALT (9 %) e hiperbilirrubinemia (10 %).

Entre los 50 pacientes con MCC inscritos en el estudio KEYNOTE-017, las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con MCC fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia. Las anormalidades de laboratorio (Grados 3-4) que ocurrieron con mayor incidencia fueron AST elevada (11 %) e hiperglucemia (19 %).

En KEYNOTE-426, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con axitinib, se produjeron reacciones adversas mortales en el 3,3 % de 429 pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 40 % de los pacientes, las más frecuentes (≥1 %) fueron hepatotoxicidad (7 %), diarrea (4,2 %), insuficiencia renal aguda (2,3 %), deshidratación (1 %) y neumonitis (1 %). ). La discontinuación permanente debido a una reacción adversa ocurrió en el 31% de los pacientes; KEYTRUDA solo (13 %), axitinib solo (13 %) y la combinación (8 %); los más comunes fueron hepatotoxicidad (13%), diarrea/colitis (1,9%), daño renal agudo (1,6%) y accidente cerebrovascular (1,2%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron diarrea (56 %), fatiga/astenia (52 %), hipertensión (48 %), hepatotoxicidad (39 %), hipotiroidismo (35 %), disminución del apetito (30 %), eritrodisestesia palmar-plantar (28 %), náuseas (28 %), estomatitis/inflamación de la mucosa (27 %), disfonía (25 %), erupción cutánea (25 %), tos (21 %) y estreñimiento (21 %).

En KEYNOTE-581, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con LENVIMA a pacientes con carcinoma de células renales avanzado (n=352), se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,3 % de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 51 % de los pacientes; los más frecuentes (≥2 %) fueron eventos hemorrágicos (5 %), diarrea (4 %), hipertensión, infarto de miocardio, neumonitis y vómitos (3 % cada uno), lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, disnea y neumonía (2 % cada).

La interrupción permanente de KEYTRUDA, LENVIMA o ambos debido a una reacción adversa ocurrió en el 37 % de los pacientes; 29% solo KEYTRUDA, 26% solo LENVIMA y 13% ambos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que dieron lugar a la suspensión permanente de KEYTRUDA, LENVIMA o la combinación fueron neumonitis, infarto de miocardio, hepatotoxicidad, lesión renal aguda, sarpullido (3 % cada uno) y diarrea (2 %).

Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) observadas con KEYTRUDA en combinación con LENVIMA fueron fatiga (63 %), diarrea (62 %), trastornos musculoesqueléticos (58 %), hipotiroidismo (57 %), hipertensión (56 %), estomatitis (43 %), disminución del apetito (41 %), erupción (37 %), náuseas (36 %), pérdida de peso, disfonía y proteinuria (30 % cada uno), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (29 %), dolor abdominal y dolor hemorrágico. (27 % cada uno), vómitos (26 %), estreñimiento y hepatotoxicidad (25 % cada uno), cefalea (23 %) y lesión renal aguda (21 %).

En KEYNOTE-564, cuando se administró KEYTRUDA como agente único para el tratamiento adyuvante del carcinoma de células renales, se produjeron reacciones adversas graves en el 20 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; las reacciones adversas graves (≥1 %) fueron lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, neumonía, colitis y cetoacidosis diabética (1 % cada una). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 0,2 %, incluido 1 caso de neumonía. La discontinuación de KEYTRUDA debido a reacciones adversas ocurrió en el 21 % de 488 pacientes; los más frecuentes (≥1 %) fueron aumento de ALT (1,6 %), colitis (1 %) e insuficiencia suprarrenal (1 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron dolor musculoesquelético (41 %), fatiga (40 %), erupción cutánea (30 %), diarrea (27 %), prurito (23 %) e hipotiroidismo (21 %).

En KEYNOTE-775, cuando se administró KEYTRUDA en combinación con LENVIMA a pacientes con carcinoma de endometrio avanzado que era pMMR o no MSI-H (n=342), se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,7 % de las pacientes. Se produjeron reacciones adversas graves en el 50 % de estos pacientes; las más comunes (≥3%) fueron la hipertensión (4,4%) y las infecciones del tracto urinario (3,2%).

La discontinuación de KEYTRUDA debido a una reacción adversa ocurrió en el 15% de estos pacientes. La reacción adversa más común que condujo a la suspensión de KEYTRUDA (≥1 %) fue el aumento de ALT (1,2 %).

Las reacciones adversas más frecuentes de KEYTRUDA en combinación con LENVIMA (informadas en ≥20 % de los pacientes) fueron hipotiroidismo e hipertensión (67 % cada una), fatiga (58 %), diarrea (55 %), trastornos musculoesqueléticos (53 %), náuseas ( 49 %), disminución del apetito (44 %), vómitos (37 %), estomatitis (35 %), dolor abdominal y pérdida de peso (34 % cada uno), infecciones del tracto urinario (31 %), proteinuria (29 %), estreñimiento ( 27 %), cefalea (26 %), eventos hemorrágicos (25 %), eritrodisestesia palmar-plantar (23 %), disfonía (22 %) y exantema (20 %).

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con carcinoma endometrial MSI-H o dMMR que recibieron KEYTRUDA como agente único fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como agente único.

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cáncer TMB-H fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron KEYTRUDA como agente único.

Las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con cSCC recurrente o metastásico o cSCC localmente avanzado fueron similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC que recibieron KEYTRUDA como monoterapia.

En KEYNOTE-522, cuando se administró KEYTRUDA con quimioterapia neoadyuvante (carboplatino y paclitaxel seguidos de doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida) seguida de cirugía y tratamiento adyuvante continuado con KEYTRUDA como agente único (n=778) a pacientes con diagnóstico reciente, no tratados previamente , TNBC en etapa temprana de alto riesgo, se produjeron reacciones adversas mortales en el 0,9 % de los pacientes, incluidas 1 de crisis suprarrenal, encefalitis autoinmune, hepatitis, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar y sepsis en asociación con síndrome de disfunción multiorgánica e infarto de miocardio . Se produjeron reacciones adversas graves en el 44 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA; los ≥2 % fueron neutropenia febril (15 %), pirexia (3,7 %), anemia (2,6 %) y neutropenia (2,2 %). KEYTRUDA se suspendió en el 20 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones más comunes (≥1 %) que dieron lugar a la interrupción permanente fueron aumento de ALT (2,7 %), aumento de AST (1,5 %) y erupción cutánea (1 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) en pacientes que recibieron KEYTRUDA fueron fatiga (70 %), náuseas (67 %), alopecia (61 %), sarpullido (52 %), estreñimiento (42 %), diarrea y neuropatía periférica ( 41 % cada uno), estomatitis (34 %), vómitos (31 %), cefalea (30 %), artralgia (29 %), pirexia (28 %), tos (26 %), dolor abdominal (24 %), disminución del apetito (23%), insomnio (21%) y mialgia (20%).

En KEYNOTE-355, cuando se administró KEYTRUDA y quimioterapia (paclitaxel, paclitaxel unido a proteínas o gemcitabina y carboplatino) a pacientes con TNBC irresecable o metastásico localmente recurrente que no habían sido tratados previamente con quimioterapia en el entorno metastásico (n = 596) , se produjeron reacciones adversas mortales en el 2,5 % de los pacientes, incluidos paro cardiorrespiratorio (0,7 %) y shock séptico (0,3 %). Se produjeron reacciones adversas graves en el 30 % de los pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia; las reacciones graves en ≥2 % fueron neumonía (2,9 %), anemia (2,2 %) y trombocitopenia (2 %). KEYTRUDA se suspendió en el 11 % de los pacientes debido a reacciones adversas. Las reacciones más frecuentes que dieron lugar a la interrupción permanente (≥1 %) fueron aumento de ALT (2,2 %), aumento de AST (1,5 %) y neumonitis (1,2 %). Las reacciones adversas más comunes (≥20 %) en pacientes que recibieron KEYTRUDA en combinación con quimioterapia fueron fatiga (48 %), náuseas (44 %), alopecia (34 %), diarrea y estreñimiento (28 % cada uno), vómitos y sarpullido ( 26% cada uno), tos (23%), disminución del apetito (21%) y dolor de cabeza (20%).

Lactancia

Debido al potencial de reacciones adversas graves en niños amamantados, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis.

Uso pediátrico

En KEYNOTE-051, se administró KEYTRUDA 2 mg/kg cada 3 semanas a 173 pacientes pediátricos (65 pacientes pediátricos de 6 meses a menores de 12 años y 108 pacientes pediátricos de 12 a 17 años). La mediana de duración de la exposición fue de 2,1 meses (rango: 1 día a 25 meses).

Las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa ≥10 % mayor en pacientes pediátricos en comparación con los adultos fueron pirexia (33 %), leucopenia (31 %), vómitos (30 %), neutropenia (29 %), dolor de cabeza (25 %), dolor (23 %), trombocitopenia (22 %), anemia (17 %), disminución del recuento de linfocitos (13 %) y disminución del recuento de glóbulos blancos (11 %).

Indicaciones adicionales seleccionadas de KEYTRUDA en los EE. UU.

Melanoma

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos y pediátricos (a partir de los 12 años) con melanoma en estadio IIB, IIC o III después de una resección completa.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

KEYTRUDA, en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no escamoso metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

KEYTRUDA, en combinación con carboplatino y paclitaxel o paclitaxel unido a proteínas, está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC que expresan PD-L1 [puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥1%] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, sin tumor genómico EGFR o ALK aberraciones, y es:

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (TPS ≥1 %) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben tener una progresión de la enfermedad con la terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir KEYTRUDA.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado como tratamiento adyuvante después de la resección y la quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con NSCLC en estadio IB (T2a ≥4 cm), II o IIIA.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

KEYTRUDA, en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células escamosas (HNSCC) metastásico o recurrente e irresecable de cabeza y cuello.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente metastásico o irresecable cuyos tumores expresan PD-L1 [puntuación positiva combinada (CPS) ≥1] según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con HNSCC recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia con platino.

Linfoma de Hodgkin clásico

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en recaída o refractario.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos con cHL refractario o cHL que ha recaído después de 2 o más líneas de terapia.

Linfoma primario de células B grandes del mediastino

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma mediastínico primario de células B grandes (PMBCL) refractario, o que han recaído después de 2 o más líneas de terapia previas.

KEYTRUDA no se recomienda para el tratamiento de pacientes con PMBCL que requieren terapia citorreductora urgente.

Carcinoma urotelial

KEYTRUDA, en combinación con enfortumab vedotin, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial (mUC) localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para quimioterapia con cisplatino.

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la durabilidad de la respuesta. La continuación de la aprobación para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial (mUC) localmente avanzado o metastásico:

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga sin invasión muscular (NMIBC, por sus siglas en inglés) que no responde, de alto riesgo y con carcinoma in situ con o sin tumores papilares que no son elegibles para o tienen tumores papilares elegido no someterse a cistectomía.

Inestabilidad de microsatélites: reparación alta o deficiente de desajustes Cáncer

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos MSI-H o dMMR irresecables o metastásicos, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después del tratamiento previo y que no tienen opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.

Inestabilidad de microsatélites: reparación alta o deficiente del desajuste Cáncer colorrectal

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal (CRC) no resecable o metastásico MSI-H o dMMR según lo determine una prueba aprobada por la FDA.

Cáncer gástrico

KEYTRUDA, en combinación con trastuzumab, fluoropirimidina y quimioterapia que contiene platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2 positivo no resecable o metastásico localmente avanzado.

Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la durabilidad de la respuesta. La continuación de la aprobación para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación.

Cáncer de esófago

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma esofágico o de la unión gastroesofágica (UGE) localmente avanzado o metastásico (tumores con epicentro de 1 a 5 centímetros por encima de la UGE) que no son susceptibles de resección quirúrgica o quimiorradiación definitiva: en combinación con platino- y quimioterapia basada en fluoropirimidinas, o

Cáncer de cuello uterino

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia, con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥1) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.

Carcinoma de células de Merkel

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con carcinoma de células de Merkel (CCM) metastásico o localmente avanzado recurrente. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la durabilidad de la respuesta. La continuación de la aprobación para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación.

Carcinoma de células renales

KEYTRUDA, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.

KEYTRUDA, en combinación con LENVIMA, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CCR avanzado.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con CCR con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia después de una nefrectomía, o después de una nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

Carcinoma endometrial

KEYTRUDA, en combinación con LENVIMA, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de endometrio avanzado que es pMMR según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA o no MSI-H, que tienen progresión de la enfermedad luego de una terapia sistémica previa en cualquier entorno y no son candidatas para cirugía curativa o radiación.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que es MSI-H o dMMR, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que presentan progresión de la enfermedad luego de una terapia sistémica previa en cualquier contexto y no son candidatas para cirugía curativa o radiación.

Carga mutacional tumoral: cáncer alto

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos de alta carga mutacional tumoral (TMB-H) [≥10 mutaciones/megabase] irresecables o metastásicos, según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que han progresado después del tratamiento previo y que no tienen opciones satisfactorias de tratamiento alternativo. Esta indicación está aprobada bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la durabilidad de la respuesta. La continuación de la aprobación para esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación. No se ha establecido la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes pediátricos con cánceres del sistema nervioso central TMB-H.

Carcinoma cutáneo de células escamosas

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) recurrente o metastásico o cSCC localmente avanzado que no se puede curar con cirugía o radiación.

Cáncer de mama triple negativo

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) en estadio inicial de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante, y luego se continúa como agente único como tratamiento adyuvante después de la cirugía.

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con TNBC irresecable o metastásico localmente recurrente cuyos tumores expresan PD-L1 (CPS ≥10) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA.

Consulte la Información de prescripción de KEYTRUDA (pembrolizumab) en http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf y la Guía del medicamento para KEYTRUDA en http://www.merck.com/product /usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf.

Acerca de LENVIMA® (lenvatinib); disponible en cápsulas de 10 mg y 4 mg

LENVIMA, descubierto y desarrollado por Eisai, es un inhibidor de la tirosina quinasa de múltiples receptores que inhibe las actividades de la quinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4). LENVIMA inhibe otras quinasas que se han implicado en la angiogénesis patógena, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer además de sus funciones celulares normales, incluidos los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) FGFR1-4, el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), KIT y RET. En modelos de tumores de ratón singénicos, la combinación de lenvatinib con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 redujo los macrófagos asociados al tumor, aumentó las células T citotóxicas activadas y demostró una mayor actividad antitumoral en comparación con cualquiera de los tratamientos solos.

Indicaciones de LENVIMA® (lenvatinib) en EE. UU.

Información de seguridad seleccionada para LENVIMA

Advertencias y precauciones

Hipertensión. En DTC (cáncer de tiroides diferenciado), se produjo hipertensión en el 73 % de los pacientes tratados con LENVIMA (44 % de grado 3-4). En RCC (carcinoma de células renales), se produjo hipertensión en el 42 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus (13 % de grado 3). La presión arterial sistólica ≥160 mmHg ocurrió en el 29 % de los pacientes y el 21 % tenía presión arterial diastólica ≥100 mmHg. En CHC (carcinoma hepatocelular), se produjo hipertensión en el 45 % de los pacientes tratados con LENVIMA (24 % de grado 3). No se informó hipertensión de grado 4 en CHC.

Se han informado complicaciones graves de hipertensión mal controlada. Controlar la presión arterial antes del inicio. Controle la presión arterial después de 1 semana, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego al menos una vez al mes durante el tratamiento. Suspender y reanudar a una dosis reducida cuando la hipertensión esté controlada o suspender permanentemente según la gravedad.

Disfunción cardíaca. Se puede producir una disfunción cardíaca grave y mortal con LENVIMA. En ensayos clínicos en 799 pacientes con DTC, RCC y HCC, se produjo disfunción cardíaca de grado 3 o superior en el 3 % de los pacientes tratados con LENVIMA. Vigile los síntomas o signos clínicos de disfunción cardíaca. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad.

Eventos tromboembólicos arteriales. Entre los pacientes que recibieron LENVIMA o LENVIMA + everolimus, se produjeron eventos tromboembólicos arteriales de cualquier gravedad en el 2 % de los pacientes con RCC y HCC y en el 5 % con DTC. Los eventos tromboembólicos arteriales de grado 3-5 oscilaron entre el 2 % y el 3 % en todos los ensayos clínicos.

Entre los pacientes que recibieron LENVIMA con pembrolizumab, se produjeron eventos trombóticos arteriales de cualquier gravedad en el 5 % de los pacientes en CLEAR, incluidos infarto de miocardio (3,4 %) y accidente cerebrovascular (2,3 %).

Suspender permanentemente después de un evento trombótico arterial. No se ha establecido la seguridad de reanudar después de un evento tromboembólico arterial, y LENVIMA no se ha estudiado en pacientes que han tenido un evento tromboembólico arterial en los 6 meses anteriores.

Hepatotoxicidad. En los estudios clínicos en los que participaron 1327 pacientes tratados con LENVIMA con tumores malignos distintos del CHC, se produjeron reacciones adversas hepáticas graves en el 1,4 % de los pacientes. Eventos fatales, incluyendo insuficiencia hepática, hepatitis aguda y síndrome hepatorrenal, ocurrieron en el 0,5% de los pacientes. En CHC, se produjo encefalopatía hepática en el 8 % de los pacientes tratados con LENVIMA (5 % de grado 3-5). Se produjo insuficiencia hepática de grado 3-5 en el 3 % de los pacientes tratados con LENVIMA; El 2 % de los pacientes suspendió LENVIMA debido a encefalopatía hepática y el 1 % suspendió debido a insuficiencia hepática.

Controle la función hepática antes del inicio, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y al menos una vez al mes durante el tratamiento. Vigile de cerca a los pacientes con HCC para detectar signos de insuficiencia hepática, incluida la encefalopatía hepática. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad.

Insuficiencia o deterioro renal. Con LENVIMA se pueden producir insuficiencias o insuficiencias renales graves, incluso mortales. Se notificó insuficiencia renal en el 14 % y el 7 % de los pacientes tratados con LENVIMA en DTC y HCC, respectivamente. Se produjo insuficiencia o deterioro renal de grado 3-5 en el 3 % de los pacientes con CDT y en el 2 % de los pacientes con CHC, incluido 1 evento fatal en cada estudio. En el CCR, se notificó insuficiencia renal o insuficiencia renal en el 18 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus (10 % de grado 3).

Inicie el tratamiento inmediato de la diarrea o la deshidratación/hipovolemia. Suspender y reanudar a una dosis reducida tras la recuperación o suspender permanentemente por insuficiencia renal o deterioro basado en la gravedad.

Proteinuria. En DTC y HCC, se notificó proteinuria en el 34 % y el 26 % de los pacientes tratados con LENVIMA, respectivamente. La proteinuria de grado 3 ocurrió en el 11 % y el 6 % en DTC y HCC, respectivamente. En CCR, se produjo proteinuria en el 31 % de los pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus (8 % grado 3). Controle la proteinuria antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento. Si se detecta proteinuria con tira reactiva en orina ≥2+, obtenga una proteína en orina de 24 horas. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad.

Diarrea. De los 737 pacientes tratados con LENVIMA en DTC y CHC, se presentó diarrea en el 49 % (6 % de grado 3). En el CCR, se produjo diarrea en el 81 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus (19 % de grado 3). La diarrea fue la causa más frecuente de interrupción/reducción de la dosis y la diarrea reapareció a pesar de la reducción de la dosis. Inicie de inmediato el tratamiento de la diarrea. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad.

Formación de fístulas y perforación gastrointestinal. De los 799 pacientes tratados con LENVIMA o LENVIMA + everolimus en DTC, RCC y HCC, se produjo fístula o perforación gastrointestinal en el 2 %. Suspender permanentemente en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal de cualquier gravedad o fístula de grado 3-4.

Prolongación del intervalo QT. En DTC, se produjo una prolongación del intervalo QT/QTc en el 9 % de los pacientes tratados con LENVIMA y una prolongación del intervalo QT de >500 ms en el 2 %. En el CCR, se produjeron aumentos del intervalo QTc de >60 ms en el 11 % de los pacientes que recibieron LENVIMA + everolimus y el intervalo QTc >500 ms se produjo en el 6 %. En CHC, se produjeron aumentos del intervalo QTc de >60 ms en el 8 % de los pacientes tratados con LENVIMA y el intervalo QTc >500 ms se produjo en el 2 %.

Controle y corrija las anomalías electrolíticas al inicio del estudio y periódicamente durante el tratamiento. Supervise los electrocardiogramas en pacientes con síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o aquellos que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse según la gravedad.

Hipocalcemia. En DTC, se produjo hipocalcemia de grado 3-4 en el 9 % de los pacientes tratados con LENVIMA. En el 65% de los casos, la hipocalcemia mejoró o se resolvió luego de la administración de suplementos de calcio con o sin interrupción o reducción de la dosis. En el CCR, se produjo hipocalcemia de grado 3-4 en el 6 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus. En CHC, se produjo hipocalcemia de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes tratados con LENVIMA. Controle los niveles de calcio en la sangre al menos una vez al mes y reemplace el calcio según sea necesario durante el tratamiento. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). En los estudios clínicos de 1823 pacientes que recibieron LENVIMA como agente único, se produjo RPLS en el 0,3 %. Confirme el diagnóstico de SLPR con resonancia magnética. Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad y la persistencia de los síntomas neurológicos.

Eventos hemorrágicos. Se pueden producir eventos hemorrágicos graves, incluso mortales, con LENVIMA. En los ensayos clínicos de DTC, RCC y HCC, se produjeron eventos hemorrágicos, de cualquier grado, en el 29 % de los 799 pacientes tratados con LENVIMA como agente único o en combinación con everolimus. Los eventos hemorrágicos informados con mayor frecuencia (todos los grados y que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes) fueron epistaxis y hematuria. En DTC, se produjo hemorragia de grado 3-5 en el 2 % de los pacientes tratados con LENVIMA, incluida 1 hemorragia intracraneal fatal entre 16 pacientes que recibieron LENVIMA y tenían metástasis en el SNC al inicio del estudio. En el CCR, se produjo hemorragia de grado 3-5 en el 8 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus, incluida 1 hemorragia cerebral mortal. En CHC, se produjo hemorragia de grado 3-5 en el 5 % de los pacientes tratados con LENVIMA, incluidos 7 eventos hemorrágicos mortales. Se produjeron hemorragias graves relacionadas con el tumor, incluidos eventos hemorrágicos fatales, en pacientes tratados con LENVIMA en ensayos clínicos y en el entorno posterior a la comercialización. En la vigilancia posterior a la comercialización, se observaron hemorragias de la arteria carótida graves y mortales con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma anaplásico de tiroides (ATC) que en otros tumores. La seguridad y eficacia de LENVIMA en pacientes con ATC no se han demostrado en ensayos clínicos.

Considere el riesgo de hemorragia grave o mortal asociada con la invasión tumoral o la infiltración de los principales vasos sanguíneos (p. ej., la arteria carótida). Suspender y reanudar a una dosis reducida al recuperarse o suspender permanentemente según la gravedad.

Deterioro de la supresión de la hormona estimulante de la tiroides/disfunción tiroidea. LENVIMA afecta la supresión tiroidea exógena. En DTC, el 88% de los pacientes tenían un nivel inicial de hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤0,5 mU/L. En pacientes con TSH normal al inicio, se observó una elevación del nivel de TSH > 0,5 mU/l después del inicio en el 57 % de los pacientes tratados con LENVIMA. En RCC y HCC, se produjo hipotiroidismo de grado 1 o 2 en el 24 % de los pacientes tratados con LENVIMA + everolimus y en el 21 % de los pacientes tratados con LENVIMA, respectivamente. En pacientes con TSH normal o baja al inicio, se observó una elevación de la TSH después del inicio en el 70 % de los pacientes con CHC tratados con LENVIMA y en el 60 % de los pacientes con RCC tratados con LENVIMA + everolimus.

Controle la función tiroidea antes del inicio y al menos una vez al mes durante el tratamiento. Trate el hipotiroidismo de acuerdo con la práctica médica estándar.

Deterioro de la cicatrización de heridas. Se han informado problemas de cicatrización de heridas en pacientes que recibieron LENVIMA. Suspender LENVIMA durante al menos 1 semana antes de la cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente. No se ha establecido la seguridad de la reanudación de LENVIMA después de la resolución de las complicaciones de cicatrización de heridas.

Osteonecrosis de Mandíbula (ONM). Se ha informado ONM en pacientes que reciben LENVIMA. La exposición concomitante a otros factores de riesgo, como bisfosfonatos, denosumab, enfermedades dentales o procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de ONM.

Realice un examen oral antes del tratamiento con LENVIMA y periódicamente durante el tratamiento con LENVIMA. Aconseje a los pacientes sobre buenas prácticas de higiene bucal y que consideren realizarse una odontología preventiva antes del tratamiento con LENVIMA y durante el tratamiento con LENVIMA.

Evite los procedimientos dentales invasivos, si es posible, durante el tratamiento con LENVIMA, particularmente en pacientes con mayor riesgo. Retenga LENVIMA durante al menos 1 semana antes de una cirugía dental programada o procedimientos dentales invasivos, si es posible. Para los pacientes que requieren procedimientos dentales invasivos, la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos puede reducir el riesgo de ONM.

Retenga LENVIMA si se desarrolla ONM y reinicie según el juicio clínico de resolución adecuada.

Toxicidad embriofetal. Según su mecanismo de acción y los datos de estudios de reproducción en animales, LENVIMA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de lenvatinib durante la organogénesis en dosis inferiores a las dosis clínicas recomendadas produjo embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas y conejos. Advierta a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto y recomiende a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con LENVIMA y durante al menos 30 días después de la última dosis.

Reacciones adversas

En DTC, las reacciones adversas más frecuentes (≥30 %) observadas en pacientes tratados con LENVIMA fueron hipertensión (73 %), fatiga (67 %), diarrea (67 %), artralgia/mialgia (62 %), disminución del apetito (54 %), %), disminución de peso (51 %), náuseas (47 %), estomatitis (41 %), cefalea (38 %), vómitos (36 %), proteinuria (34 %), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (32 %), dolor abdominal (31%) y disfonía (31%). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron neumonía (4 %), hipertensión (3 %) y deshidratación (3 %). Las reacciones adversas llevaron a reducciones de dosis en el 68 % de los pacientes tratados con LENVIMA; 18% descontinuó LENVIMA. Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) que dieron lugar a reducciones de la dosis fueron hipertensión (13 %), proteinuria (11 %), disminución del apetito (10 %) y diarrea (10 %); las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que provocaron la suspensión de LENVIMA fueron hipertensión (1 %) y astenia (1 %).

En RCC, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) observadas en pacientes tratados con LENVIMA + pembrolizumab fueron fatiga (63 %), diarrea (62 %), dolor musculoesquelético (58 %), hipotiroidismo (57 %), hipertensión (56 %). %), estomatitis (43%), disminución del apetito (41%), exantema (37%), náuseas (36%), disminución de peso (30%), disfonía (30%), proteinuria (30%), palmar-plantar síndrome de eritrodisestesia (29 %), dolor abdominal (27 %), eventos hemorrágicos (27 %), vómitos (26 %), estreñimiento (25 %), hepatotoxicidad (25 %), cefalea (23 %) y lesión renal aguda ( 21%). Las reacciones adversas graves más comunes (≥2 %) fueron eventos hemorrágicos (5 %), diarrea (4 %), hipertensión (3 %), infarto de miocardio (3 %), neumonitis (3 %), vómitos (3 %), lesión renal aguda (2%), insuficiencia suprarrenal (2%), disnea (2%) y neumonía (2%). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,3 % de los pacientes que recibieron LENVIMA en combinación con pembrolizumab, incluidos paro cardiorrespiratorio (0,9 %), sepsis (0,9 %) y un caso (0,3 %) de arritmia, hepatitis autoinmune, disnea y crisis hipertensiva , aumento de la creatinina en sangre, síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome miasténico, miocarditis, nefritis, neumonitis, rotura de aneurisma y hemorragia subaracnoidea. Se produjeron reacciones adversas graves en el 51 % de los pacientes que recibieron LENVIMA y pembrolizumab. Las reacciones adversas graves en ≥2 % de los pacientes fueron eventos hemorrágicos (5 %), diarrea (4 %), hipertensión (3 %), infarto de miocardio (3 %), neumonitis (3 %), vómitos (3 %), insuficiencia renal aguda lesión (2%), insuficiencia suprarrenal (2%), disnea (2%) y neumonía (2%). La interrupción permanente de LENVIMA, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa ocurrió en el 37 % de los pacientes; 26% solo LENVIMA, 29% solo pembrolizumab y 13% ambos medicamentos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que dieron lugar a la interrupción permanente de LENVIMA, pembrolizumab o ambos fueron neumonitis (3 %), infarto de miocardio (3 %), hepatotoxicidad (3 %), lesión renal aguda (3 %), erupción cutánea. (3%) y diarrea (2%). Se produjeron interrupciones de la dosis de LENVIMA, pembrolizumab o ambos debido a una reacción adversa en el 78 % de los pacientes que recibieron LENVIMA en combinación con pembrolizumab. LENVIMA se interrumpió en el 73 % de los pacientes y ambos fármacos se interrumpieron en el 39 % de los pacientes. Se redujo la dosis de LENVIMA en el 69 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que provocaron la reducción de la dosis o la interrupción de LENVIMA fueron diarrea (26 %), fatiga (18 %), hipertensión (17 %), proteinuria (13 %), disminución del apetito (12 %), eritrodisestesia palmar-plantar (11 %), náuseas (9 %), estomatitis (9 %), dolor musculoesquelético (8 %), erupción cutánea (8 %), aumento de la lipasa (7 %), dolor abdominal (6 %) y vómitos (6%), aumento de ALT (5%) y aumento de amilasa (5%).

En RCC, las reacciones adversas más comunes (≥30 %) observadas en pacientes tratados con LENVIMA + everolimus fueron diarrea (81 %), fatiga (73 %), artralgia/mialgia (55 %), disminución del apetito (53 %), vómitos (48 %), náuseas (45 %), estomatitis (44 %), hipertensión (42 %), edema periférico (42 %), tos (37 %), dolor abdominal (37 %), disnea (35 %), erupción (35%), disminución de peso (34%), eventos hemorrágicos (32%) y proteinuria (31%). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥5 %) fueron insuficiencia renal (11 %), deshidratación (10 %), anemia (6 %), trombocitopenia (5 %), diarrea (5 %), vómitos (5 %) y disnea (5%). Las reacciones adversas llevaron a reducciones de dosis o interrupción en el 89% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que dieron lugar a reducciones de la dosis fueron diarrea (21 %), fatiga (8 %), trombocitopenia (6 %), vómitos (6 %), náuseas (5 %) y proteinuria (5 %). ). La interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa ocurrió en el 29% de los pacientes.

En CHC, las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) observadas en pacientes tratados con LENVIMA fueron hipertensión (45 %), fatiga (44 %), diarrea (39 %), disminución del apetito (34 %), artralgia/mialgia (31 %), disminución de peso (31 %), dolor abdominal (30 %), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (27 %), proteinuria (26 %), disfonía (24 %), eventos hemorrágicos (23 %), hipotiroidismo (21 % ), y náuseas (20%). Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) fueron encefalopatía hepática (5 %), insuficiencia hepática (3 %), ascitis (3 %) y disminución del apetito (2 %). Las reacciones adversas llevaron a reducciones de dosis o interrupción en el 62% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que dieron lugar a reducciones de la dosis fueron fatiga (9 %), disminución del apetito (8 %), diarrea (8 %), proteinuria (7 %), hipertensión (6 %) y dolor palmar-plantar. síndrome de eritrodisestesia (5%). La interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa ocurrió en el 20% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que provocaron la suspensión de LENVIMA fueron fatiga (1 %), encefalopatía hepática (2 %), hiperbilirrubinemia (1 %) e insuficiencia hepática (1 %).

En EC, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) observadas en pacientes tratados con LENVIMA + pembrolizumab fueron hipotiroidismo (67 %), hipertensión (67 %), fatiga (58 %), diarrea (55 %), trastornos musculoesqueléticos (53 %), náuseas (49 %), disminución del apetito (44 %), vómitos (37 %), estomatitis (35 %), disminución de peso (34 %), dolor abdominal (34 %), infección del tracto urinario (31 %), proteinuria (29 %), estreñimiento (27 %), cefalea (26 %), eventos hemorrágicos (25 %), eritrodisestesia palmoplantar (23 %), disfonía (22 %) y exantema (20 %). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 4,7 % de los tratados con LENVIMA y pembrolizumab, incluidos 2 casos de neumonía y 1 caso de los siguientes: lesión renal aguda, infarto agudo de miocardio, colitis, disminución del apetito, perforación intestinal, hemorragia digestiva baja, enfermedad gastrointestinal maligna. obstrucción, síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome mielodisplásico, embolia pulmonar y disfunción ventricular derecha. Se produjeron reacciones adversas graves en el 50 % de los pacientes que recibieron LENVIMA y pembrolizumab. Las reacciones adversas graves con una frecuencia ≥3 % fueron hipertensión (4,4 %) e infección del tracto urinario (3,2 %). La discontinuación de LENVIMA debido a una reacción adversa ocurrió en el 26% de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que dieron lugar a la suspensión de LENVIMA fueron hipertensión (2 %), astenia (1,8 %), diarrea (1,2 %), disminución del apetito (1,2 %), proteinuria (1,2 %) y vómitos ( 1,2%). Se produjeron reducciones de dosis de LENVIMA debido a reacciones adversas en el 67 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que dieron lugar a la reducción de la dosis de LENVIMA fueron hipertensión (18 %), diarrea (11 %), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (9 %), proteinuria (7 %), fatiga (7 %). , disminución del apetito (6%), astenia (5%) y disminución de peso (5%). Se produjeron interrupciones de la dosis de LENVIMA debido a una reacción adversa en el 58 % de estos pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que provocaron la interrupción de LENVIMA fueron hipertensión (11 %), diarrea (11 %), proteinuria (6 %), disminución del apetito (5 %), vómitos (5 %), aumento de la alanina aminotransferasa (3,5 %), fatiga (3,5 %), náuseas (3,5 %), dolor abdominal (2,9 %), disminución de peso (2,6 %), infección urinaria (2,6 %), aumento de aspartato aminotransferasa (2,3 %), astenia (2,3 %) y eritrodisestesia palmar-plantar (2%).

Uso en poblaciones específicas

Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, aconseje a las mujeres que suspendan la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis. LENVIMA puede afectar la fertilidad en machos y hembras con potencial reproductivo.

No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60-89 ml/min) o moderada (CLcr 30-59 ml/min). Las concentraciones de LENVIMA pueden aumentar en pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia renal grave (CLcr 15-29 ml/min). Reduzca la dosis para pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia renal grave. No existe una dosis recomendada para pacientes con CHC e insuficiencia renal grave. LENVIMA no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.

No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con CHC e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). No existe una dosis recomendada para pacientes con CHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). No se recomienda ajuste de dosis para pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia hepática leve o moderada. Las concentraciones de LENVIMA pueden aumentar en pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia hepática grave. Reduzca la dosis para pacientes con DTC, RCC o EC e insuficiencia hepática grave.

Consulte la información de prescripción de LENVIMA (lenvatinib) en http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf.

El enfoque de Merck en el cáncer

Nuestro objetivo es traducir los avances científicos en medicamentos oncológicos innovadores para ayudar a las personas con cáncer en todo el mundo. En Merck, el potencial de traer nuevas esperanzas a las personas con cáncer impulsa nuestro propósito y apoyar la accesibilidad a nuestros medicamentos contra el cáncer es nuestro compromiso. Como parte de nuestro enfoque en el cáncer, Merck se compromete a explorar el potencial de la inmunooncología con uno de los programas de desarrollo más grandes de la industria en más de 30 tipos de tumores. También continuamos fortaleciendo nuestra cartera a través de adquisiciones estratégicas y estamos priorizando el desarrollo de varios candidatos oncológicos prometedores con el potencial de mejorar el tratamiento de cánceres avanzados. Para obtener más información sobre nuestros ensayos clínicos oncológicos, visite www.merck.com/clinicaltrials.

Acerca de Merck

En Merck, conocido como MSD fuera de los Estados Unidos y Canadá, estamos unidos en torno a nuestro propósito: utilizamos el poder de la ciencia de vanguardia para salvar y mejorar vidas en todo el mundo. Durante más de 130 años, hemos brindado esperanza a la humanidad a través del desarrollo de importantes medicamentos y vacunas. Aspiramos a ser la principal empresa biofarmacéutica de investigación intensiva del mundo, y hoy estamos a la vanguardia de la investigación para ofrecer soluciones de salud innovadoras que promuevan la prevención y el tratamiento de enfermedades en personas y animales. Fomentamos una fuerza laboral global diversa e inclusiva y operamos de manera responsable todos los días para permitir un futuro seguro, sostenible y saludable para todas las personas y comunidades. Para obtener más información, visite www.merck.com y conéctese con nosotros en Twitter, Facebook, Instagram, YouTube y LinkedIn.

Declaración prospectiva de Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EE. UU.

Este comunicado de prensa de Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EE. UU. (la "compañía") incluye "declaraciones prospectivas" dentro del significado de las disposiciones de puerto seguro de la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de EE. UU. de 1995. Estos Las declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la administración de la empresa y están sujetas a riesgos e incertidumbres significativos. No puede haber garantías con respecto a los candidatos de tubería de que los candidatos recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o que demostrarán ser comercialmente exitosos. Si las suposiciones subyacentes resultan inexactas o si se materializan riesgos o incertidumbres, los resultados reales pueden diferir materialmente de los establecidos en las declaraciones prospectivas.

Los riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros, las condiciones generales de la industria y la competencia; factores económicos generales, incluidas las tasas de interés y las fluctuaciones del tipo de cambio de divisas; el impacto del brote global de la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19); el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación de atención médica en los Estados Unidos e internacionalmente; tendencias globales hacia la contención de costos de atención médica; avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidas por competidores; desafíos inherentes al desarrollo de nuevos productos, incluida la obtención de la aprobación reglamentaria; la capacidad de la empresa para predecir con precisión las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en la fabricación; inestabilidad financiera de las economías internacionales y riesgo soberano; dependencia de la eficacia de las patentes de la empresa y otras protecciones para productos innovadores; y la exposición a litigios, incluidos litigios de patentes y/o acciones regulatorias.

La empresa no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna declaración prospectiva, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros u otros. Los factores adicionales que podrían causar que los resultados difieran materialmente de los descritos en las declaraciones prospectivas se pueden encontrar en el Informe anual de la compañía en el Formulario 10-K para el año que finalizó el 31 de diciembre de 2022 y otras presentaciones de la compañía ante la Comisión de Bolsa y Valores. (SEC) disponible en el sitio de Internet de la SEC (www.sec.gov).

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