Optimización de la seguridad de los anticuerpos

Nature Reviews Clinical Oncology (2023)Citar este artículo

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Durante los últimos 5 años, las mejoras en el diseño de conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) han permitido avances importantes que han remodelado el tratamiento de varios tumores sólidos en etapa avanzada. Teniendo en cuenta la justificación prevista detrás del diseño de los ADC, que es lograr la administración dirigida de moléculas citotóxicas uniéndolas a anticuerpos dirigidos a antígenos específicos del tumor, se esperaría que los ADC fueran menos tóxicos que la quimioterapia convencional. Sin embargo, la mayoría de los ADC todavía están afectados por toxicidades fuera del objetivo que se asemejan a las de la carga útil citotóxica, así como toxicidades en el objetivo y otros efectos adversos poco conocidos y potencialmente mortales. Dada la rápida expansión de las indicaciones clínicas de los ADC, incluido el uso en entornos curativos y varias combinaciones, se están realizando grandes esfuerzos para mejorar su seguridad. Los enfoques que se persiguen actualmente incluyen ensayos clínicos que optimizan la dosis y el programa de tratamiento, modificaciones de cada componente de ADC, identificación de biomarcadores predictivos de toxicidad y el desarrollo de herramientas de diagnóstico innovadoras. En esta revisión, describimos los determinantes de las toxicidades de los ADC en pacientes con tumores sólidos, destacando las estrategias clave que se espera mejoren la tolerabilidad y permitan mejoras en los resultados del tratamiento de pacientes con cánceres en etapa avanzada y en etapa temprana en los años. venir.

Las indicaciones para el uso de conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) se están expandiendo rápidamente, y el desarrollo avanza progresivamente desde la etapa avanzada a la etapa temprana, y desde la monoterapia a las estrategias de combinación.

A pesar de estar diseñado con la lógica de expandir los índices terapéuticos de las quimioterapias convencionales, la mayoría de los ADC tienen un perfil de toxicidad similar al de su carga útil citotóxica.

También se pueden observar toxicidades no convencionales y potencialmente mortales con ciertos ADC, lo que requiere una mayor comprensión de estos eventos y la optimización de las prácticas de diagnóstico y manejo.

Se están siguiendo múltiples estrategias de modificación farmacológica en un intento de mejorar la tolerabilidad de los ADC, incluidas las alteraciones moleculares del resto del anticuerpo, el enlazador y/o la carga útil citotóxica.

La exploración de diferentes dosis dentro de ensayos aleatorios y la investigación de estrategias de dosificación adaptadas a la respuesta podrían permitir el uso optimizado de los ADC, lo que podría maximizar su valor terapéutico para cada indicación.

Actualmente se están realizando amplios esfuerzos para identificar biomarcadores de toxicidad en pacientes que reciben ADC y para desarrollar herramientas de diagnóstico que permitan la anticipación y/o detección temprana de toxicidad.

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No se proporcionó financiación para este trabajo. Agradecemos a VH Goldstein del Dana-Farber Cancer Institute por la asistencia para la presentación. Los autores también quisieran agradecer a R. Colombo de Zymeworks (Vancouver, Canadá) por proporcionar valiosos conocimientos durante la redacción de este artículo. Este artículo refleja las opiniones de los autores y no debe interpretarse como una representación de las opiniones o políticas de la FDA.

Departamento de Oncología Médica, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA, EE. UU.

Paolo Tarantino y Sara M. Tolaney

Programa de Oncología Mamaria, Dana-Farber Brigham Cancer Center, Boston, MA, EE. UU.

Paolo Tarantino y Sara M. Tolaney

Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.

Paolo Tarantino, Biagio Ricciuti y Sara M. Tolaney

Departamento de Oncología y Hemato-Oncología, Universidad de Milán, Milán, Italia

paolo tarantino

Centro Lowe de Oncología Torácica, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA, EE. UU.

biagio ricciuti

Oficina de Enfermedades Oncológicas, Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos, Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., Silver Spring, MD, EE. UU.

Shan M Pradhan

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PT y BR investigaron los datos y escribieron este manuscrito. Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales a las discusiones sobre el contenido y revisaron y/o editaron el manuscrito antes de enviarlo.

Correspondencia a Sara M. Tolaney.

PT ha actuado como asesor y/o consultor de AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Gilead y Lilly. BR informa tarifas de Regeneron no relacionadas con el presente artículo. SMT ha actuado como consultor y/o asesor de 4D Pharma, Aadi Bio, ARC Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, BeyondSpring Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, Bristol Myers Squibb, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, Ellipses Pharma, Genentech/ Roche, Gilead, Incyte Corporation, Infinity Therapeutics, Menarini/Stemline, Merck, Myovant, Novartis, Odonate Therapeutics, OncoSec Medical Inc., OncXerna, Pfizer, Reveal Genomics, Sanofi, Seattle Genetics, Umoja Biopharma, Zentalis, Zetagen y Zymeworks y recibió financiación para investigación de AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Exelixis, Gilead, Genentech/Roche, Lilly, Merck, NanoString Technologies, Novartis, OncoPep, Pfizer, Sanofi y Seattle Genetics. SMP no declara intereses en competencia.

Nature Reviews Clinical Oncology agradece a H. Burris III y a los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Springer Nature o su licenciante (p. ej., una sociedad u otro socio) posee los derechos exclusivos de este artículo en virtud de un acuerdo de publicación con los autores u otros titulares de derechos; el autoarchivo del autor de la versión manuscrita aceptada de este artículo se rige únicamente por los términos de dicho acuerdo de publicación y la ley aplicable.

Reimpresiones y permisos

Tarantino, P., Ricciuti, B., Pradhan, SM et al. Optimización de la seguridad de los conjugados anticuerpo-fármaco para pacientes con tumores sólidos. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w

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Aceptado: 11 de mayo de 2023

Publicado: 09 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-023-00783-w

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